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随后，赵高和胡亥密谋，并利用软硬兼施的手段逼丞相李斯同意，偷偷毁掉始皇帝遗嘱，又假造了一封令扶苏和蒙恬自杀的遗嘱，派亲信送往上郡。
这就是历史上有名的沙丘之变。
扶苏接到这个假遗嘱后，竟信以为真遗诏，面对咸阳，拜了又拜，然后大哭一场，自杀身死;大将蒙恬怀疑遗诏有诈，不肯自杀，便被赵高派去的亲信，硬是抓起投狱，而后将其暗杀。
2扶胡亥继位二世，杀蒙氏兄弟和秦氏子孙。
胡亥接到其兄自杀的报告后，很为高兴，便与赵高、李斯急入咸阳。
他们担心内外有变，故秘不发丧，将始皇棺殓，载置车中，伪称始皇尚在，每日照常请安，侍送茶饭。
然一入咸阳，李斯、赵高便立即公布始皇帝死讯，立即发丧，并拥立胡亥即日继位，是为二世皇帝。
胡亥靠赵高登上了皇位，遂将赵高视为心腹，封其为郎中令，格外宠信，惟其是听。
赵高本就心术不正，他将胡亥推上帝位，目的是把握朝政生杀大权。
现在，他第一步成功了，便马不停蹄地动作起来他知道，蒙恬、蒙毅兄弟，都是秦朝的开国元勋，定基功臣，和赵高早就有隙。
有一次，赵高因横行不法，犯下大罪。
秦始皇发觉后，令蒙毅审讯定案。
蒙毅査清事实后，决定将赵高处死，后被秦始皇释放。
从此，赵高和蒙氏兄弟结下不解之仇。
现在，胡亥继位后，他首先怂恿胡亥杀死了蒙氏兄弟;他怕矫诏杀死秦始皇长子扶苏的机密暴露后，秦氏子孙和他秋后算帐，故除掉蒙氏兄弟后，接着怂恿胡亥向其兄弟姐妹开刀。
二世胡亥不分青红皂白，仅凭赵高几句离间之语，便将几位皇子在咸阳街市上斩首示众，将10名公主在杜县分裂肢体而亡。
3诛杀盟友李斯，指鹿为马杀忠臣。
赵高怂恿二世胡亥诛杀功臣和诸王、公主之后，觉得自己要独掌朝政，就剩丞相李斯是个障碍了，便伺机向二世胡亥进谗道:“沙丘之变，实际上李斯是主谋，立了大功;如今，陛下贵为天子，李斯没有得到封赏，大有怨恨之心。
为免日后生事，不如趁早将他除掉。”
胡亥一听有理，便想查办李斯，但又担心众臣不服，只好暂时将这事压了下来。
赵高见一计未成，又生一计，诬告李斯和其镇守三川郡的儿子李由有叛乱之心。
胡亥大怒，将李斯下狱，交给赵高审讯处理，赵高乘机将李斯及其满门处以极刑。
赵高除掉李斯后，被封为丞相，达到了独掌朝政的目的，但仍担心朝中大臣有的不服，便设计进行检测。
公元前207年7月的一天，赵高上朝时，牵了一头鹿来到宫中，当着群臣的面对胡亥道:“陛下看这匹马如何?”
胡亥笑道:“丞相糊涂了吧，这明明是一头鹿，怎么竟说是马呢?”
赵高道:“这是马，且是一匹上好白马，是外国进贡来的，今特献陛下!”
胡亥不信，便询问左右大臣。
众臣不知赵高此举何意，生怕说错，不敢轻易表态，故沉默不语;有的知道赵高为人心黑手辣，此举乃故意颠倒是非，故也附和说是马;也有几个大胆的，直言是鹿。
事后赵高将直言为鹿的大臣记了下来，一个个将其陷害致死。
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4窃取大权不满足，伺机取代皇位。
秦二世胡亥任凭赵高诛杀功臣、宗室和丞相李斯后，以为这全是为了巩固自己的皇位，对赵高更是视为忠臣，深信不疑，索性将朝中的一切政务，全部交给赵高去处理。
然赵高却不满足。
当他窃取了朝中大权之后，便想伺机取而代之，夺取秦二世的皇位了。
早在丞相李斯被害之前，赵高就曾别有用心地对胡亥道:“天子之所以尊贵，必须居于深宫，令臣下只闻其声，不视其面，天长日久，臣下无不敬畏。
如果您天天坐朝听政，偶有赏罚不当之处，便会将短处暴露在众臣面前，将有损陛下之圣明。”
秦二世胡亥本就懒得坐朝，经赵高一说，正中下怀，当即表示同意，从此不再坐朝会见大臣，一心扎在深宫淫乐。
对赵高架空皇帝之举，李斯看得十分清楚，便列举历史上的教训，揭露赵高邪恶放纵，阴险反叛的事实，指出如不尽早设法对付，必会发动叛乱。
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